Абортивные механизмы оральных контрацептивов

По материалам Postfertilization Effects of Oral Contraceptives and Their Relationship to Informed Consent.

Принято считать, что основной и чуть ли не единственный механизм действия оральных конрацептивов (ОК) заключается в подавлении овуляции, однако это не всегда так. При возникновении так называемой прорывной овуляции (овуляции, происходящей вопреки действию противозачаточных таблеток) запускается второй механизм, направленный на предотвращение клинической беременности, диагностируемой после прикрепления эмбриона к полости матки. В данной статье мы постараемся привести общедоступные медицинские данные касательно второго механизма ОК, о котором, ввиду отсутствия объективной информации, мало кто догадывается.

Противозачаточные пилюли – одни из наиболее часто покупаемых медицинских препаратов, причем в некоторых странах (в том числе и в России) они отпускаются без рецепта. В США роль ОК в контроле рождаемости населения значительно возросла, однако для многих женщин вопрос гормональных противозачаточных средств все еще рассматривается в сфере моральных, этических и религиозных принципов. Если началом новой жизни считать момент зачатия, то необходимым становится рассмотреть воздействие ОК на уже оплодотворенную яйцеклетку. В ходе нашего исследования были привлечены публикации с медицинского портала www.medline.сom, новейшие медицинские издания, а также непосредственно рекламные брошюры, выпускаемые самими производителями ОК.

Основываясь на вышеприведенных источниках, все ОК можно распределить на несколько категорий, а именно: низкодозированные комбинированные многофазные и комбинированные монофазные ОК или КОК(в них содержится эстроген и прогестерон), а также контрацептивы, содержащие исключительно прогестерон - ПОП (РОР от англ. “progestin only pill”). Ввиду терминологической разноголосицы в современной репродуктивной медицине мы решили в ходе своего рассуждения оперировать определениями Комитета по этике при Американской Академии акушерства и гинекологии. Данными терминами являются: фертилизация (или оплодотворение), имплантация (или прикрепление оплодотворенной яйцеклетки к эндометрию матки), эмбрион и преэмбрион. Преэмбрион- это самая ранняя стадия развития человека - первые две недели после слияния родительских клеток . Эмбрионом он становится после полной имплантации, которая начинается на 5-7 день после фертилизации. Итак, прежде чем рассмотреть постфертилизационный (абортивный) эффект ОК, обратимся непосредственно к механизмам их действия.

Механизмы действия ОК.

Фармакологическое свойство противозачаточных пилюль направлено на подавление овуляции посредством угнетения секреции гонадотропинов- гормонов, необходимых для вызревания яйцеклетки. Если же овуляция все равно происходит, в работу приводится еще один механизм. Во-первых, ОК сгущают шеечную слизь, что затрудняет продвижение спермы через шейку матки и, во-вторых, изменяют структуру внутреннего слоя матки и маточных труб.

Показатели медицинской статистики относительно случаев прорывной овуляции колеблются в зависимости от разновидности ОК [1] [2]. Чаще всего она происходит при неправильном или типичном употреблении комбинированных ОК (КОК) с низким содержанием эстрогена. Правильное употребление подразумевает соответственный порядок, четко зафиксированные интервалы приема и то условие, что ОК не будет приниматься на фоне медикаментов, способных ослабить их эффективность. Правильному приему противозачаточных пилюль противопоставляется типичное, которое сочетает в себе вышеприведенные, неблагоприятные для воздействия ОК, факторы. При медицинских наблюдениях некоторого числа женщин на протяжении 6-ти и менее менструальных циклов случаев прорывной овуляции выявлено не было, однако наблюдения, длительность которых составила более 6-ти менструальных циклов, показали, что процент прорывной овуляции колеблется от 1.7% до 28.6% в один цикл [3]. У женщин, правильно принимающих КОК в течение года, вероятность наступления незапланированной беременности составляет 0.1-1%. В свою очередь, у пациенток, предохраняющихся КОК первый год по типичной схеме, подобный «коэффициент неудач» составляет 3%. Как правило, контрацепция ПОП повышает вероятность наступления нежелательной беременности. При следовании правильной схеме она составляет 0.5-1%, при типичной - 3-7% в год [4]. Этим данным обычно уделяется недостаточно внимания, и их не берут в расчет при составлении статистики официальных абортов.

Итак, если прорывная овуляция и оплодотворение происходят, какова дальнейшая задача ОК? В основном она касается процессов 1.преимплантации (до прикрепления преэмбриона к стенке матки), 2. периимплантации (прикрепление преэмбриона), 3. постимплантации ( после прикрепления преэмбриона):

1. ОК замедляет прохождение преэмбриона через маточные трубы, предотвращая имплантацию, что приводит либо к раннему аборту (отторжению преэмбриона), либо к внематочной беременности, так как ввиду медленного продвижения зародыша имплантация может произойти в маточной трубе.
2. ОК истощают структуру внутреннего слоя матки–эндометрий, и когда преэмбрион достигает матки, он не может закрепиться.
3. Если даже имплантация произошла, эндометриальный слой, находясь под воздействием ОК, не позволит зародышу развиваться далее. Он просто гибнет.

При наступлении прорывной овуляции на фоне приема КОК овариальный и бластоцидный стероидогенез как бы «обезвреживают» эндометрий, однако считается, что к наступлению следующего цикла он начнет нормально функционировать. На практике же отмена КОК влечет длительны процесс восстановления эндометрия. Более того, если женщина по какой-либо причине пропускает 2 пилюли КОК, наступает повторная овуляция. В этом случае секреторные функции эндометрия оказывается полностью заторможенной.

Изменения эндометриального слоя и интегринов под воздействием ОК.

Как мы видим, ОК непосредственно влияют на внутренний слой матки непосредственным образом. На фоне применения пероральных конрацептивов он истощается, железы внутренней секреции значительно уменьшаются, изменяется клеточная структура эндометрия, вследствие чего меняется его биохимический состав. Независимое исследование, проведенное посредством МРТ (магнитно-резонансной томографии) и ультразвука показали, что у женщин, предохраняющих с помощью ОК, эдометриальный слой в 2 раза тоньше, чем у тех, кто прероральные контрацептивы не принимают [5]. В первых научных публикациях, посвященных данным исследованиям, ничего не говорится о связи между толщиной эндометрия и успешной имплантации преэмбриона. Однако при последующих наблюдениях обнаружили непосредственную зависимость [6]. Минимальный эндометриальный слой, необходимый для прикрепления плодного яйца, должен быть не менее 9-13 мм, в то время как у женщин, принимающих ОК, он составляет 1.1 мм [7].

На поверхности эндометрия сосредоточены определенные молекулы, именуемые интегринами. От их состояния зависит способность матки к имплантации зародыша. Интегрины участвуют в регулировке клеточного цикла. Три их вида, а именно a1b1, a4b1,aVb3, являются наиболее надежными маркëрами нормальной репродуктивной функции [8]. Они, например, отсутствуют на внутренней поверхности матки у женщин, страдающих эдометриозом и бесплодием. Под воздействием ОК активность интегринов подавляется. Это было обнаружено в ходе сравнения образцов биопсии эндометрия, полученных от женщин как принимающих ОК, так и не принимающих. Данный анализ показал, что интегрины, измененные под воздействием ОК, снижают способность эндометрия к прикреплению плодного яйца. Первым эту идею высказал доктор Сомкути (Somkuti S.G., Yuan L., Fritz M.A., Lesseley B. A “Epidermal growth factor and sex steroids dynamically regulate a marker of endometrial receptivity in Ishikawa cells”). Он выдвинул гипотезу, что ОК угнетают работу интегринов через цитокины. (Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия).

Интегрины обнаружены также и в маточных трубах [9]. Например, составная aV интегрина aVb3 активна в маточных трубах на протяжении всего менструального цикла, в то время как b3 – лишь в период зрелости эндометрия (когда он готов к имплантации). Следовательно, в их эпителии также есть «имплантационное окно» ( участок,способный к имплантациии), что и приводит к неправильному закреплению плодного яйца. Как известно, ОК посредством снижения мышечного тонуса ослабляют перистальтику маточных труб. Таким образом, если на маточные трубы с пониженной мышечной деятельностью воздействует интегрин aVb3, то вероятность наступления внематочной беременности становится еще выше.

Все доступные нам опубликованные материалы свидетельствуют о том, что соотношение числа внематочных беременностей к внутриматочным у женщин, принимающих ОК увеличен. Этот вывод сделан на основании наблюдения 2800 пациенток из 33 клиник в 17 странах. Исследования были инициированы Всемирной Организацией Здравоохранения и Американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям (USPSTF) [10]. Коэффициент соотношения колеблется от 1.3 до 13.9 (показатель относительного риска наступления внематочной беременности). Стоит отметить, что для женщин, принимающих ПOП (которые, кстати, приводят к внематочной беременности чаще чем КОК) данный показатель составляет 8.5. Этот показатель был выведен доктором Н. Джоб-Спира в результате годичного наблюдения 1000 женщин [11].

*****

Итак, хотя об абортивном действии ОК говорится в большинстве медицинских источников, ни сами врачи, ни их пациенты не владеют полной информацией по данному вопросу. Из изученных нами медицинских аннотаций к ОК лишь в одной была представлена исчерпывающая информация относительно воздействия данных контрацептивов на уже оплодотворенную яйцеклетку. Так как доказательства абортивного действия ОК имеют все научные основания, мы считаем необходимым поставить об этом в известность тех женщин, для которых данный результат по моральным соображениям неприемлем. В противном случае можно будет утверждать о нарушении права пациента на получение объективной и полной информации.

К сожалению, проблема ознакомительной деятельности по абортивному воздействию ОК решается не так просто. В интерпретации механизмов гормональной контрацепции существует множество аспектов. Соответственно, трактовок существует столько же, сколько и аспектов. Например, можно сказать, что ОК не приводят к самоаборту, так как препятствуют наступлению клинически признанной беременности. С другой стороны, можно заявить, что ОК может повлиять на потерю плодного яйца (преэмбриона), но это случается крайне редко и никак не обусловлено фармакологическими свойствами пилюль.

Наши коллеги-врачи утверждают, что пациента не стоит ставить в известность об абортивном действии ОК, так как этот механизм пускается в ход редко и 100% доказательств по этому вопросу не существует. Однако данная проблема касается в первую очередь самой женщины, и она в праве принимать самостоятельное решение. Например, смертей, причиной которых стала непереносимость препаратов анестезии, в современной хирургии предельно мало(1 из 25000 случаев), и, тем не менее, пациента перед проведением плановой операции об этой вероятности предупреждают.

В ходе некоторых дискуссий, касающихся проблемы информированного согласия относительно абортивного воздействия ОК, часто приходится слышать, что смещение акцентов в сторону данного аспекта может привести к тому, что женщины будут избирать менее эффективные способы предохранения. Это же, в свою очередь, приведет к увеличению числа нежелательных беременностей. Однако подобный взгляд посягает на свободу женщины в принятии важного решения. Для того, чтобы вопрос информированного согласия был благополучно решен, необходима заинтересованность самой пациентки. Задача врача – предоставить ей полную информацию. Для женщин, которые убеждены в том, что жизнь ребенка начинается с момента зачатия, недобросовестное информирование может привести к психологической травме и депрессии. Именно поэтому мы считаем, что врач обязан с уважением относиться к нравственной позиции своей пациентки.

доктор медицинских наук Уолтэр Л. Лэримор
(Walter L. Larimore,MD)
доктор медицинских наук, магистр общественного
здравоохранения Джозеф Б. Стэнфорд
(Joseph B. Stanford, MD, MSPH)

1 Эзбелл. Б. Лекарство, перевернувшее мир. – N.Y. , Ardent Media Inc., 1998.

2 Спэроф Л, Дарни. П. Медицинский справочник по конрацепции. – Baltimore, Md, Willims&Wilkuns, 1992.

3 Чаудри В, Йоши Ам, Гопэлкришна К, - Прорывная овуляция при неправильном упеотреблении малодозированных КОК. – периодическое издание Американской Академии акушерства и гинекологии, 1980.

4 там же.

5 Бэртоли Дж., Моулэн Дж, Делланой Л. и др. МРТ исследование матки: норма и отклонения от нормы на фоне гормональных изменений. – Аннотация по радиологической хирургии.,1991.

6 Глиссан А., Дэ Музэн Ж., Фридман Р. Ультразвуковое наблюдения эндометрия на стадиях зачатия in vitro. – медицинский журнал Fertility and Sterility, 1985.

7 Маккарти С., Таубер К, Гор Дж.. Анатомия малого таза: изменения в течение менструального цикла у женщин, принимающих оральные контрацептивны по данным МРТ.

8 Шульц Л., Валэнцуэла Дж. П., Сальватьерра А. М., Ортиз М. Е., Кроксатто Х. Б. Активность aVb3 интегринов и наличие «имплантационного окна» в здоровых маточных трубах. - медицинский журнал Human Reproduction, 1998.

9 Там же.

10 Результаты приведены в медицинском журнале Clinical Reproduction and Fertitily.(1985)

11 Джоб-Спира Н., Фернандэз Х., Костэ Дж., Папирник Э., Спира А. Риск возникновения хламидиоза и воспалительных заболеваний малого таза на фоне приема оральных контрацептивов.- JAMA, 1990.

Скачать оригинал статьи (на английском языке)